En la década de 1920 se fundó en la ciudad de La Plata el Círculo de Bellas Artes, integrado por artistas y amantes de las artes plásticas. Bajo la presidencia del doctor Ernesto Rivarola, el Círculo de Bellas Artes promovió la creación de un Museo de Bellas Artes, que fue dirigido en sus inicios por una mujer: Ernestina Rivademar.
En un primer momento se instaló de forma provisoria en el hoy desaparecido edificio del diario Buenos Aires, en la Av. 51 Nº 777, inaugurándose el 29 de abril de 1922. Su patrimonio inicial estaba constituido por la Colección del Gobierno de la Provincia, que contaba con 4 obras, y por la Colección Juan Benito Sosa, donada por el coleccionista en el año 1877 al Gobierno de la Provincia de Buenos Aires, con la condición de que sirviera de base para la futura creación de un museo público de arte integrado por óleos coleccionados entre 1865 y 1877.
En 1930 fue designado el segundo director del Museo, el pintor Emilio Pettoruti, quien procedió a reorganizarlo, y gracias a su gestión el Museo quedó reinstalado en el Pasaje Dardo Rocha. Esa política transformó la fisonomía patrimonial del Museo que, notablemente acrecentada, dejó de ser una colección provincial para convertirse en una colección de arte argentino con fuerte predominio de obras realizadas por artistas de Capital Federal, enrolados en el modernismo adscripto a las estéticas vanguardistas irradiadas por el Centro Artístico Internacional de París.
En 1947 fue designado como director del Museo el artista plástico Atilio Boveri, quien renunció en 1949 y fue sucedido por Domingo Mazzone y Numa Ayrinhac, que trasladó las salas de exposiciones del Museo al casco de la estancia Pereyra Iraola. Tras la muerte de este Director, lo sucede Alfredo Marino en 1951, quien permaneció en el cargo hasta 1959. En el año 1955, se trasladan las obras patrimoniales desde el casco de la estancia Pereyra Iraola hasta el Pasaje Dardo Rocha, con el objetivo de preservar su integridad física, quedando embaladas en depósito.
El 29 de abril de 1959, al ser sancionada la ley 6.141, se declara de utilidad pública y sujeto de expropiación el cine Güemes, ubicado en la Av. 51 nº 525 de la ciudad de La Plata, para ser destinado al funcionamiento del Museo Provincial de Bellas Artes. Entre 1963 y 1965, el Museo, bajo la dirección del Dr. Ángel Osvaldo Nessi, retomó un papel activo de relación con la comunidad y con el arte de vanguardia de aquel entonces, acrecentando la colección con ese tipo de obras.
Con el regreso de la democracia en 1983, el Museo volvió a construir políticas de participación y vínculo con la comunidad. En 1984 se instituyó el llamado Salón Trienal Provincia de Buenos Aires, nombre que remite a la rotación de las disciplinas cada tres años, y con él se da continuidad a la adquisición de obras a través de convocatorias provinciales –y en algunas ediciones, nacionales-, retomando la tradición que caracterizó al Museo desde su apertura en la década del ’20.
El Salón Trienal pasó a llamarse a mediados de los ’90 Florencio Molina Campos, en homenaje al famoso artista e ilustrador, y a este certamen se le sumaron el Salón Provincial de Arte Joven –pensado como estímulo a los jóvenes artistas bonaerenses en los primeros años y luego de 1992, con premios Adquisición- y el Salón “La mujer y su protagonismo cultural”, que se desarrolló entre los años 1988 y 2004.
A partir del año 2007 se generó también un espacio dedicado al arte contemporáneo experimental, que se inició bajo el nombre de Sala RPM y que ahora lleva el nombre de Microespacio y Observatorio Audiovisual, constituido como un ámbito importantísimo de participación para las nuevas expresiones artísticas inter y transdisciplinares.